Der Pamir Highway verbindet die kirgisische Stadt Osch mit dem in der tadschikischen Region Berg Badachschan gelegenen Chorugh bzw. der tadschikischen Hauptstadt Duschanbe, über eine Entfernung von 1.252 Kilometer. Im Nordosten Tadschikistans überquert der Highway auf seinem höchsten Punkt den Ak-Baital Pass 4.655 Meter. Danach führt der Pamir Highway am Karakul Gebirgssee vorbei, bevor er am Kyzyl-Art Pass auf 4.282 Meter Höhe die Grenze nach Kirgistan überquert. Hier verlässt der Pamir Highway nordwärts das Pamir Gebirge und durchfährt das Trans Alai- bzw. Alai Gebirge. Die kirgisische Stadt Osch markiert den Endpunkt des Pamir Highways.
Der Pamir Highway ist fast durchgehend asphaltiert, aber in einem sehr schlechten Zustand. Ganze Straßenabschnitte wurden durch Hochwasser weggeschwemmt. Reparaturen erfolgen wenn überhaupt nur provisorisch, häufig ist eine Durchquerung des Flusses erforderlich. Steine und Felsen lieben auch häufig auf der Straße und blockieren sie. Manchmal ist die Straße so beschädigt, dass diese zugunsten von leichter befahrbaren, unbefestigten Wegen unmittelbar neben dem Pamir Highway aufgegeben werde. Versorgungsfahrten aus dem Ostpamir erfolgen häufig im kirgisischen Osch, da die Auswahl an Gütern in dieser Großstadt viel größer ist als im näheren Chorugh und die Straße nach Duschanbe zu schlecht ist.
Der Streckenverlauf im Ostpamir, ist nie unter 3.500 Meter Höhe und ist durch eine Hochgebirgswüste mit kaum Niederschlägen geprägt. Der Streckenabschnitte zwischen Chorugh in Tadschikistan und Sarytasch in Kirgistan liegen nur sehr wenige Orte u.a. Alichur, Murgab und Karakul. Bei klarer Sicht sind von der Straße aus u.a. die Gipfel des Pik Lenin 7.134 Meter und des Muztagata 7.509 Meter zu sehen. Der Westpamir unterscheidet sich zu jenem im Ostpamir dahingehend, dass die Straße westlich von Chorugh entlang des Pjandsch in einem viel engeren und steileren Tal verläuft und die Niederschläge auch deutlich höher sind.
Der Pamir Highway ist ein kleiner Teil der berühmten Seidenstraße. Der spektakulärste Teil des Pamir Highway, der die kirgisische Stadt Osch über hohe Pässe mit Tadschikistan verbindet, beginnt in der Panji Schlucht.